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发表时间 : 2017-12-17 14:54:40 | 浏览 : 348    评论 : 0
本帖最后由 shanzhihun 于 2017-12-17 14:57 编辑

肝癌(肝细胞癌占70%~85%)是全球患病人数在所有肿瘤中排名第6位,死亡人数排名第2位。中国是肝癌的重灾区,全球每年新确诊肝癌病例超过78万,其中39.5万发生在中国。肝癌的治疗虽然有索拉非尼多吉美)和瑞格非尼(国内尚未批准),但是效果并不太理想,确诊后平均生存期通常只有7~11个月。






索拉非尼(多吉美)

索拉非尼(多吉美)是一种靶向RAF、VEGF、 PDGF和其他酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。

2007-2008年间,在众多晚期肝癌Ⅲ期临床研究失败后,SHARP研究提出的试验结果,索拉非尼对比安慰剂治疗晚期肝癌中位总生存(OS)期延长2.8个月(10.7 vs 7.9)。

一项针对亚洲亚洲晚期肝癌患者服用索拉非尼后的研究表明,其中位生存期从平均4.2个月延长到了6.5个月。索拉非尼应用中的另一个主要挑战是平均应用17.6周(大约4个月多一点的时间)后就耐药。

瑞格非尼(拜万戈)

瑞格非尼(Regorafenib)也是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。作用靶点超过十个:VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,TIE-1,TIE-2,RAF-1, BRAF, BRAFV600, KIT,RET, PDGFR, FGFR等等。


瑞格非尼在针对使用索拉非尼(多吉美)耐药后的肝癌患者试验中,显著改善了晚期肝癌患者的总生存期(HR=0.63),中位OS为10.6个月,优于安慰剂组的7.8个月。中位无进展生存(PFS)期瑞格非尼组为3.1个月,还是很容易耐药的。

从生存期对比从结果看好像瑞格非尼和索拉非尼的效果差不多,但是必须要强调下这个试验是在索拉非尼(多吉美)耐药后获得的,也就是说二线达到了一线的水平,是比较大的进步了。

瑞格非尼适应症:结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌

瑞格非尼治疗的不良事件与索拉非尼(多吉美)相似,但更需要密切监测。索拉非尼(多吉美)的皮肤不良事件与患者预后较好有关,而瑞格非尼还有待观察。且这两种药物同样存在的问题——易耐药。

乐伐替尼

乐伐替尼(Lenvatinib,E7080)是一种多靶点激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。


今年6月初的ASCO年会上,报告了乐伐替尼头对头索拉非尼(多吉美)一线治疗肝癌国际III期临床研究REFLECT研究的结果,乐伐替尼在主要终点总生存OS达到预期结果,次要终点无进展生存(PFS)、进展时间(TTP)和客观反应率(ORR)全面超越索拉非尼。

REFLECT研究从2013年开始,纳入了954例晚期/不可切除HCC患者,≥1个可测量靶病灶,巴塞罗那分期B或C,Child-Pugh A,ECOG PS≤1,既往未接受过治疗。患者1:1随机分入乐伐替尼组(478例)和索拉非尼组(476例)。

主要终点OS乐伐替尼组有延长趋势,次要终点乐伐替尼组明显优于索拉非尼组,PFS(7.4m VS 3.7m),TTP(8.9m VS 3.7m),客观缓解率ORR(24% VS 9%)。

乐伐替尼的安全性,在研究中两组发生治疗相关副反应(TEAEs)的患者数目相似, 乐伐替尼组和索拉非尼(多吉美)组的中位治疗持续时间分别为5.7和3.7个月,分别有13%和9%患者因治疗副反应而停止治疗。多数乐伐替尼的 TEAEs是高血压、腹泻、食欲减退。

PD-1抗体Opdivo

在今年年初的ASCO消化系统会议上公布的纳武单抗(Opdivo)I/II期临床试验CheckMate 040的相关数据:使用Opdivo单药治疗,客观缓解率ORR达到20%。


临床试验的最新数据包括:共入组262位患者。分为Opdivo治疗剂量递增组(0.110mg/kg)患者为48例,剂量扩展组(3 mg/kg)患者为214例。有70%的患者先前接受过索拉非尼(多吉美)治疗,30%的患者未接受过索拉非尼(多吉美)治疗。其中,未用过索拉菲尼的80位患者客观缓解率达到23%,有44%的患者疗效仍在持续,疾病控制率达到63%,40%的患者病情稳定超过6个月,一年生存率为73%。曾用过索拉非尼(多吉美)治疗的182位患者客观缓解率为16%-19%,一年生存率为58%-60%。其安全性与已经报道的用于其他肿瘤治疗的安全性相当,无额外不良反应发生。

另外无论PD-L1表达高低或是否使用过索拉非尼(多吉美)进行治疗,Opdivo都能延长患者生存时间。目前,Opdivo已经获得FDA加速审批,用于经索拉非尼(多吉美)治疗失败后的晚期肝癌患者。

肝癌的靶向药物在索拉非尼获得批准后十多年都没有获批新的药物,但是科研人员并没有停止研究。在过去这些年,已经有10多种在研药物因为效果不好而终止。但今年报道的试验数据终于给肝癌患者带来更多的曙光。

对于肝癌药物的进展,请关注新加坡泰和国际医院中国办公室。

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